Sam Waterston é amplamente reconhecido por sua atuação como assistente da promotoria Jack McCoy na série da NBC Law & Order. Embora ele não era um membro do elenco original, ele rapidamente se tornou um dos personagens centrais da série, junto com o detetive Lennie Briscoe (interpretado pelo notável ator Jerry Orbach).
Para muitos espectadores, Waterston e Orbach representou o show, que é a série policial de maior duração na história da televisão americana.
Antes de ele se concentrou em seu trabalho na televisão, ele apareceu em dezenas de filmes. Talvez seu papel mais famoso foi o jornalista Sydney Schanberg no filme de 1984, The Killing Fields. O filme focado em comunicação durante o conflito de 1970 no Camboja, e sobre os esforços do colega cambojano de Schanberg, Dith Pran.
O filme foi nomeado para um Oscar de Melhor Filme e Waterston foi indicado para o prêmio de Melhor Ator do Oscar. O filme foi agraciado com três prêmios Oscar em 1985.